Множественная эндокринная неоплазия

Множественная эндокринная неоплазия
МКБ-10	D44.8
МКБ-10-КМ	D44.8
МКБ-9	258.0
МКБ-9-КМ	258.0
МКБ-О	8360/1
MedlinePlus	000398 и 000399
MeSH	D009377
Медиафайлы на Викискладе

Мно́жественная эндокри́нная неоплази́я (МЭН) — этот термин объединяет группу наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Возможны также смешанные типы этих синдромов.

Историческая справка

В 1903 году Erdheim описал у больного акромегалией случай аденомы гипофиза, сочетающийся с увеличением трёх паращитовидных желез.

В 1953 году Underdahl с соавторами описали 8 больных с сочетанием аденом гипофиза, паращитовидных желез и островковых клеток поджелудочной железы.

В 1954 году Wermer обосновал доминантный тип наследования данного симптомокомплекса.

В 1959 году Hazard с соавторами описали медуллярную (со́лидную) карциному щитовидной железы — компонент, позже включённый в состав двух эндокринных синдромов.

В 1961 году Sipple впервые опишет синдром, сочетающий феохромоцитому, медуллярную карциному щитовидной железы и аденому паращитовидных желез.

В 1966 году Williams с соавторами описали сочетание нейриномы с феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы.

В 1968 году Steiner с соавторами внедрили термин «множественная эндокринная неоплазия» (МЭН) для описания нарушений, обусловленных комбинацией эндокринных опухолей и предложили термины «синдром Вермера» для обозначения МЭН типа I и «синдром Сиппла» для МЭН типа II.

В 1974 году Sizemore с соавторами показали, что в состав синдрома МЭН типа II включили две категории больных с феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы: МЭН IIa — с аденомой паращитовидных желез и МЭН IIb — без аденомы паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями. Впоследствии дополнительные неэндокринные состояния (нейрофиброматоз Реклингаузена и другие) были обнаружены в составе недавно описанных наследственных синдромов МЭН. Таким образом, сочетания нарушений, выявляемые в составе данных синдромов весьма разнообразны.

В 1988 году выделен локус 11-й хромосомы (11q13), ответственный за развитие синдрома Вермера (МЭН типа I).

В 1993 клонирован ген RET-протоонкогена, приводящий к развитию МЭН типа II.

В 1998 клонирован ген, приводящий к развитию МЭН типа I.

Основные черты синдромов множественной эндокринной неоплазии

1. Большинство опухолей происходит из нейроэктодермы.
2. Как спорадические, так и семейные случаи МЭН обусловлены генетическими дефектами и наследуются аутосомно-доминантно.
3. Опухоли часто злокачественны.
4. Многообразие эндокринных и метаболических нарушений:

• присутствуют симптомы, обусловленные нарушением секреции одного или нескольких гормонов;
• нередко синдромы МЭН сопровождаются дисплазией других органов и тканей.

Генетика

В большинстве случаев тип наследования множественной эндокринной неоплазии аутосомно-доминантный.

Все синдромы МЭН наследуются аутосомно-доминантно и характеризуются высокой пенетрантностью. В половине случаев множественная эндокринная неоплазия возникает спорадически, то есть обусловлена вновь появившейся мутацией в половых или соматических клетках. Генеалогические, цитогенетические и молекулярно генетические исследования выявили мутации, лежащие в основе известных типов МЭН. В семьях с МЭН риск превышает 75%.

Классификация

Синдромы МЭН классифицируют по основным клиническим проявлениям, обусловленным нарушениями секреции гормонов в зависимости от локализации гиперплазии или опухоли эндокринных желез. Нередко встречаются симптомокомплексы, не укладывающиеся в принятую классификацию.

• МЭН типа I (синдром Вермера)
• МЭН типа II (синдром Сиппла, МЭН типа IIa)
• МЭН типа III (синдром Горлина, МЭН типа IIb)

МЭН типа I (синдром Вермера)

Включает сочетание гормонально активных опухолей, исходящих из эндокринных клеток и гормонально-неактивных опухолей из неэндокринных клеток организма.

Компоненты синдрома Вермера:

• первичный гиперпаратиреоз встречается более чем в 90% случаев, обусловлен гиперплазией нескольких паращитовидных желез. Поражения почек и костей, характерные для гиперпаратиреоза, встречаются не всегда.
• опухоли аденогипофиза отмечаются более чем в 50% случаев. Обычно эти опухоли не гормональноактивны (не секретируют гормоны), наоборот — активно растущие злокачественные опухоли сдавливают и разрушают гипофиз, приводя к пангипопитуитаризму. Реже встречаются аденомы, секретирующие пролактин (персистирующая галакторея и аменорея), СТГ (клиника акромегалии) или АКТГ (гипофизарный синдром Кушинга). СТГ-секретирующая аденома может быть вызвана эктопической продукцией соматолиберина опухолями островковых клеток, надпочечников или злокачественными опухолями из других клеток APUD системы. Удаление эктопических источников соматолиберина позволяет добиться полной регрессии СТГ-секретирующей аденомы.
• опухоли из островковых клеток выявляются более чем в 50% случаев. Обычно они множественные и происходят из разных типов клеток островков (глюкагонома, инсулинома, гастринома, ВИПома).
• опухоли надпочечников — в 40% случаев отмечается гиперплазия или аденома надпочечников. Гиперсекреции глюкокортикоидов обычно не происходит — гиперплазию и аденому находят случайно или при детальном обследовании (КТ).
• заболевания щитовидной железы наблюдаются приблизительно в 20% случаев. Обычно это аденомы или злокачественные опухоли (кроме медуллярной карциномы). Реже встречаются тиреотоксикоз, коллоидный зоб и хронический лимфоцитарный тиреоидит.
• редкие сопутствующие нарушения: рак лёгкого, липомы, полипоз желудка, опухоли яичек, шванномы.

Схема обследования и диагностики:

• определение уровня кальция в сыворотке крови;
• определение уровня пролактина в сыворотке крови;
• определение уровня гастрина и панкреатического полипептида в сыворотке крови;
• выявление гипогликемии (определение уровня глюкозы в крови натощак);
• КТ или МРТ головы для выявления бессимптомных поражений гипофиза.
• гормонально-метаболические исследования: измерение базального уровня инсулина, глюкагона, панкреатического полипептида, соматостатина и гастрина, а также оценка секреции этих гормонов после приёма пищи.

МЭН типа IIa (синдром Сиппла)

Данный синдром обычно включает в себя медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому и гиперплазию или аденому паращитовидных желез. Варианты МЭН типа IIa:

• классический вариант МЭН IIa — сочетание медуллярной карциномы щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или аденомы паращитовидных желез;
• семейная изолированная медуллярная карцинома щитовидной железы — данный вариант редко включает другие опухоли;
• МЭН типа IIa с первичным амилоидозом кожи — красно-коричневые, мучительно зудящие высыпания (пятна, узелки) между лопатками или на голенях;
• МЭН типа IIa с болезнью Гиршпрунга.

Диагностическая схема обследования (ближайших родственников пациента или при подозрении):

• определение базального уровня кальция и тирокальцитонина в плазме крови;
• стимуляционные пробы с пентогастрином или кальцием — позволяют выявить гиперплазию C-клеток и медуллярную карциному щитовидной железы;
• определение уровня катехоламинов, ванилил-миндальной кислоты и метанефринов (выявление феохромоцитомы);
• определение уровня АКТГ;
• выявление раково-эмбрионального антигена позволяет диагностировать медуллярную карциному щитовидной железы, если уровень тирокальцитонина не повышен.

МЭН типа IIb (синдром Горлина, МЭН — III)

В данный синдром вошли те же опухоли, что и в МЭН IIa, однако первичный гиперпаратиреоз проявляется реже, а медуллярная карцинома щитовидной железы протекает крайне злокачественно. Выявляется в возрасте 4…37 лет. Отличается от МЭН IIa наличием нейрином (невром) слизистых оболочек и расстройств опорно-двигательного аппарата (марфаноподобная внешность, искривление позвоночного столба, грудной клетки, наличие симптома конской стопы, вывихов головок бедренных костей, арахнодактилия). Нейриномы чаще локализуются на губах, щеках, языке, других отделах желудочно-кишечного тракта и представляют собой бело-розовые безболезненные узелки диаметром от 1…3 мм до 1 см.

Клиническая картина

Внешний вид пациентов — характерен прогнатизм, значительное утолщение губ («негроидный» вид), нейриномы слизистых оболочек, нарушения скелета, арахнодактилия.

Клиническая картина определяется наличием соответствующих опухолей:

• медуллярная карцинома щитовидной железы — присутствует практически у всех пациентов. Чем раньше проведена тиреоидэктомия, тем лучше прогноз;
• феохромоцитома встречается приблизительно в 30% случаев;
• первичный гиперпаратиреоз встречается менее 5% случаев;
• множественные нейриномы (невромы) слизистых оболочек обнаруживают более чем в 95% случаев. Нейриномы особенно заметны на губах, веках и языке, придавая лицу характерный вид;

• Нейриномы
• 

  Нейрофиброма подслизистой оболочки губы 13-летнего пациента (синдром МЭН типа IIb)

• 

  Нейрофибромы края языка 23-летней пациентки с синдромом МЭН типа IIb

• 

  Видны нервные волокна роговицы у 27-летней пациентки с синдромом МЭН типа IIb

• другие частые проявления МЭН типа IIb: марфаноподобная внешность, прогерия, воронкообразная деформация грудной клетки, утолщение нервов роговицы, ганглионевромы желудочно-кишечного тракта, мегаколон. Утолщение нервов роговицы иногда наблюдают и при МЭН IIa.
• симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, нарушения перистальтики, запоры) может возникать в раннем детском возрасте и быть первым признаком МЭН типа IIb.

Диагностика

• УЗИ щитовидной железы;
• определение уровня тирокальцитонина (пентагастрировый тест), кальция и CEA в крови, экскрецию ванилил-миндальной и гомованилиновой кислоты, адреналина, норадреналина, паратгормона;
• генетический скрининг (мутации RET-онкогена) — обязательное обследование родственников первой и второй степени родства.

Лечение

1. Начинают с удаления феохромоцитомы.
2. Затем проводят экстирпацию щитовидной железы с удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки.
3. Назначают препараты тироксина для компенсации послеоперационного гипотиреоза.
4. После этого приступают к лечению гиперпаратиреоза и других отклонений.

В неоперабельных случаях и если операция выполнена не радикально — назначают октреотид (синтетический аналог соматостатина) и химиотерапевтические препараты.

Прогноз

При синдроме множественной эндокринной неоплазии определяется степенью злокачественности медуллярной карциномы щитовидной железы, благоприятный прогноз маловероятен.

См. также